Juan Borgia rentre d'Espagne en apportant à son père la nouvelle de la mort de Pedro Luis. Terrassé par la mort de son fils, le cardinal Borgia réunit immédiatement ses enfants, Juan, pétri d'orgueil et paresseux, Cesare, un jeune homme déchiré entre une foi qu'il n'a pas choisi et sa nature sombre et violente, et Lucrezia, une jeune fille découvrant le pouvoir mystérieux de la sexualité féminine. Il promet à Lucrezia de la marier bientôt, annonce à Juan qu'il deviendra duc de Gandie et à Cesare qu'il sera nommé évêque de Valence...
Le pape Innocent VIII tombe dans le coma alors qu'une fièvre mortelle sévit à Rome. Les fiançailles de Lucrezia sont annulées afin de l'unir à un comte plus fortuné. Les adversaires de Borgia, Della Rovere et Colonna, échafaudent déjà des plans en vue du conclave. Mais le pape sort du coma et modifie encore une fois son testament, ce qui provoque la fureur de Rodrigo Borgia. Lorsque le pape s'effondre en pleine messe, on convoque une armada de médecins à son chevet, mais il n'y a plus rien à faire. Le pape meurt, et Rome est en proie au chaos...
Après l’enterrement du pape, les cardinaux sont enfermés pour le conclave. Borgia, qui tente pour la troisième fois de décrocher la tiare papale, combat l’alliance entre Della Rovere et Colonna. Ascanio Sforza, qui cherche aussi à s’emparer du Saint-Siège, monte les deux parties l’une contre l’autre, mais Borgia flaire la manipulation.
Les premiers tours de scrutin du conclave ne permettent de dégager aucune majorité. À Pise, Cesare décide de sacrifier son fils nouveau-né pour obtenir la clémence de Dieu et pour que son père remporte l’élection. Rodrigo Borgia soudoie tous les cardinaux et conclut un marché avec Sforza, en lui promettant le poste d’archidiacre. Il finit par être élu pape sous le nom d’Alexandre VI. Lucrezia sort miraculeusement de sa fièvre délirante et fait le voeu de devenir nonne.
Rodrigo Borgia débute son règne de pape Alexandre VI par une série de réformes destinées à lutter contre la corruption qui sévit à Rome en général et plus particulièrement au Vatican. Malgré une promesse faite au cours du conclave, le nouveau Saint-Père continue de fréquenter Giulia. Alors que Juan est rappelé d'Espagne par son père, Cesare doit rester cantonné à Spolète, loin de Rome, ce qui le fait enrager. Les fiançailles de Lucrezia avec don Gaspar de Procida sont annulées. Elle doit maintenant épouser Giovanni Sforza, neveu du duc de Milan, le cardinal Ascanio Sforza, mais on ne la laisse pas consommer le mariage...
Un ambassadeur espagnol informe le Vatican que Christophe Colomb vient de découvrir un nouveau territoire. L'Espagne et le Portugal se disputent le droit de coloniser ces espaces, et c'est à Alexandre VI d'arbitrer ce litige. Contre l'avis de son père, Cesare revient à Rome pour l'informer qu'un complot se trame. Rodrigo lui demande de rester chez sa mère en attendant davantage d'instructions. Lucrezia attend avec impatience une occasion pour consommer son mariage. Sa mère, Vanozza, rencontre en secret Rodrigo et lui demande de reconnaître ses quatre enfants et de faire spécialement attention à Cesare...
Lucrezia supplie son père de l’autoriser à consommer son mariage. Mais au moment crucial, Sforza ne se montre pas à la hauteur. Juan revient avec Maria à Rome après leur lune de miel et devient chef de la garde papale. Une invasion française semble inévitable. Cesare, qui est tout sauf convaincu des aptitudes militaires de Juan, prie en vain son père de le laisser échanger sa calotte de cardinal contre un casque et une épée. On marie Goffredo à la princesse de Naples afin de renforcer l’alliance. Mais Juan la séduit avant même que son frère ait eu le temps de faire ses preuves en tant que mari. Au palais apostolique, Giulia donne naissance à une petite fille.
La France déclare la guerre à l’Italie. Les duchés italiens s’engagent auprès des Français. Alexandre VI rallie les Turcs et Naples, espérant assurer ainsi la défense de Rome. Lucrezia exige de divorcer de Sforza. L’archidiacre trahit alors le pape et se range du côté des Français. Giulia est capturée par les troupes françaises alors qu’elle tentait de fuir Rome. Pour la première fois, Alexandre est totalement désespéré. Il accepte de livrer Cesare aux Colonna en échange de leur loyauté. Soudoyée par les Français, la garde papale abandonne Rome aux mains des troupes qui arrivent.
Les Borgia se barricadent au château Saint-Ange, alors que Charles VIII entre triomphalement dans Rome. Des pourparlers s’engagent. Charles souhaite être couronné roi de Naples par Alexandre VI. Libéré, Cesare jure de se venger. De retour à Rome, le mari de Lucrezia, Giovanni Sforza, est informé que son mariage sera annulé pour cause d’impuissance. Sforza répand la rumeur que le pape abuse de sa propre fille. Afin de stabiliser l’alliance fragile avec la France, Cesare est à nouveau livré comme otage, cette fois aux Français.
Après avoir échappé aux troupes françaises, Cesare parvient à rejoindre Spolète. Lucrezia aide Maria Enriquez à fuir la ville avec son bébé, ce qui met Juan hors de lui. Mais pour Alexandre, il est temps d’admettre que Lucrezia est devenue une personnalité forte et indépendante. Lucrezia veut toujours devenir nonne, alors que son père lui a déjà trouvé une série de nouveaux époux, ce qui déclenche un conflit et une brouille. Naples tombe aux mains de la France. Alexandre VI met alors sur pied une sainte alliance avec l’Espagne, l’Allemagne, Venise et Milan. Charles VIII décide de rentrer en France. À leur arrivée à Rome, les troupes espagnoles sont acclamées par le peuple. Cesare rejoint enfin sa famille.
Charles VIII meurt soudainement. Le nouveau roi chasse de la cour Della Rovere, qu’un procès attend à Rome. Lucrezia s’éprend d’un soldat espagnol que son père a mis sur son chemin pour tester sa foi religieuse. Juan s’attribue les exploits d’un général espagnol, ce qui ne fait qu’accroître la haine de Cesare à l’égard de son frère. Alexandre envoie Cesare à Florence pour proposer une charge de cardinal à Savonarola. Celui-ci refuse ; il est excommunié. Cesare se ligue avec les franciscains contre lui. Les Florentins révoltés pendent et brûlent Savonarola.
Désireux de rétablir la paix à Rome, Alexandre VI laisse à Della Rovere son cardinalat, apaisant ainsi les alliés de celui-ci. Enceinte, Lucrezia quitte le cloître. Juan est assassiné en pleine rue. Bien qu’il soit considéré comme le principal suspect, Cesare dirige les investigations. Ébranlé, Alexandre jure d’écouter ce signe que Dieu lui envoie et d’éradiquer une fois pour toute la corruption de l’Église. Cesare persuade son père de le laisser renoncer au cardinalat afin de pouvoir bâtir son empire Borgia en tant que soldat.
Février 1494. Huit mois après la mort de Juan, le fils aîné des Borgia, la puissante et sulfureuse famille papale, corrompue par son goût immodéré pour le pouvoir, avance vers son destin. Cesare convoite la main de Carlotta d'Aragona et le trône de Naples. Rodrigo et Lucrezia, pour leur part, aimeraient tourner la page de la mort de Juan Borgia. La mère de Lucrezia et Cesare tente toujours de s'assurer du meilleur pour ses enfants. Par ailleurs, l'influence de Gacet ne plaît pas à certains cardinaux...
Le roi Federigo demande une fois de plus au pape qu'il envoie Cesare en Espagne. Carlotta, elle, n'a d'yeux que pour Guy de Laval. Les cardinaux mettent au point un stratagème pour se débarrasser de Gacet. Sur le point d'accoucher, Lucrezia s'inquiète pour la sécurité de son bien-aimé...
Rome est en proie à un déluge sans précédent alors qu'un monstre rôde dans les campagnes et terrorise les paysans. Cesare se met en quête de tuer la bête. A Florence, le prêche de Savonarole critique ouvertement le pape Alexandre VI pour la décadence de la chrétienté. Le moine florentin est considéré comme une grande menace pour Rome. Le pape convoque le Consistoire et nomme son fils, Cesare, vice-chancelier. Il envoie celui-ci à Florence pour le représenter et remettre sur le droit chemin Savonarole.
Lucrezia est inconsolable : son frère s'apprête à monter sur le bûcher et son bébé a été enlevé. Car vingt-quatre heures après sa disparition chez Adriana da Mila, Giovanni reste introuvable. Le pape Alexandre VI reçoit une demande en mariage pour Lucrezia avec Henry Tudor, l'un des fils de la couronne d'Angleterre. Mais le futur époux est seulement âgé de trois ans. A Florence, Savonarole refuse de se soumettre au pape Borgia. Pour la première fois de sa vie, la conscience de Cesare lui joue des tours.
Le peuple de Rome accueille en héros Cesare après que celui-ci a assassiné Savonarole. Mais le fils de Rodrigo n'est pas dupe. Il profite de sa gloire soudaine pour demander une faveur à son père, en refusant le poste de vice-chancelier car il a d'autres projets. Cesare veut se libérer de ses vœux et quitter sa place de cardinal. Il se présente comme le dernier Borgia à pouvoir unifier l'Italie. Mais pour démissionner de sa charge, il doit recueillir l'unanimité des votes de ses pairs. Lucrezia est de plus en plus éprise d'Alfonso d'Este auquel elle confie son plus intime secret...
La tempête gronde sur Rome. Un violent orage fait s'écrouler le toit de la demeure de Rodrigo, surpris au cours de ses ébats avec Giulia. Le pape, qui a failli mourir, sort profondément marqué par cet accident : il entend des voix et semble hagard. La tempête a en revanche fauché le capitaine général de la garde. Le cousin de Cesare est appelé à Rome pour le remplacer. Quant aux cardinaux, ils profitent de l'état de faiblesse du pape pour mettre au point de nouvelles stratégies de déstabilisation.
A Rome, Rodrigo est confronté à toutes sortes de tentations. Il doit faire des efforts considérables pour combattre sa dépendance à la drogue, qui pourrait finir par le perdre. Après un long voyage, Cesare est enfin arrivé en France où il fait connaissance avec la cour du roi. Le fils du pape ne ménage pas ses forces pour séduire Carlotta et obtenir sa main. Pendant ce temps, Lucrezia réalise que sa vie sentimentale la rend malheureuse. Elle tente d'y remédier...
Alors qu'il assiste à une représentation de théâtre, Rodrigo est victime d'une tentative d'assassinat. Les cardinaux ont leur petite idée sur les origines du complot. Ils s'imaginent que certains cherchent à faire payer au pape les accords qu'il a passés avec le roi de France. A Lyon, Cesare poursuit sans relâche sa conquête de la cour, décidé à obtenir ce qu'il est venu y chercher. Le jeune homme tente de convaincre le monarque français de lui accorder la main de Carlotta et de lui offrir le trône de Naples...
Toujours en France, Cesare tente d'obliger le roi Louis à lancer l'offensive sur Milan. Par ailleurs, les critiques sont de plus en plus nombreuses pour condamner la politique de Rodrigo. Pour sa part, Giulia, toujours à la recherche d'un mari, s'impatiente et décide de prendre les choses en main...
Cesare et le roi de France organisent leur mariage, l'un après l'autre, le jour de l'Assomption. De son côté, le cardinal Orsini, très malade, est terrifié par ce qui l'attend après sa mort quand il repense à ses relations avec les amis et ennemis du pape. A Spolète, Lucrezia joue sur le grand élan d'espoir provoqué par le salut et sur la puissance du pardon pour apaiser les tensions politiques...
Rodrigo engage la guerre dans les États pontificaux. Alors qu’il marche sur l’Italie, Cesare ne peut compter que sur le renfort de trois cents soldats. Lucrezia apprend de nouveaux secrets sur sa famille, demande des éclaircissements à Vannozza qui refuse de lui répondre. Elle commence à comprendre l’histoire secrète des Borgia et réfléchit à la manière de réparer les erreurs du passé.
Ivre de conquête, Cesare poursuit son invasion de l'Italie. De son côté, Rodrigo est confronté à une vérité déstabilisante, tandis que Lucrezia s'affranchit du joug familial et prend enfin son envol. Les uns comme les autres font face à leur destin, évaluent le sens de leur vie et cherchent à pondérer le bon et le mal en eux...
Pendant que Lucrezia est à la tête du Vatican, Rodrigo Borgia continue sa retraite spirituelle. Il tente d'effacer ses sentiments amoureux pour Giulia et son désir pour sa propre fille, mariée désormais à Alfonso di Calabria. Mais même éloigné de toutes les tentations, il peine à y arriver. De son côté, sa fille, une jeune femme devenue régente, siège avec sagesse et tempérance, des qualités qui font défaut à Cesare. Celui-ci, toujours en guerre en Romagne, espère parvenir, avec un peu de chance, à défaire Catarina et tous les ennemis de la famille Borgia...
Lucrezia se retrouve dans une position délicate avec le retour de Rodrigo Borgia. Ce dernier règne sans partage et n'hésite pas à se montrer cruel envers ses ennemis. Devenue conseillère du pape grâce à lui, Lucrezia n'arrive ni à imposer sa parole, ni à stopper les craintes de son époux, survenues avec l'arrivée de Cesare à Rome. Le fils Borgia est porté par son désir de conquête. Féroce, il est prêt à tout...
Alternant ruse et brutalité, Cesare poursuit ses conquêtes. L'unification des Etats pontificaux est devenue pour lui une véritable obsession. La réputation sulfureuse de la famille Borgia continue de secouer le Vatican sous l'oeil impassible de Rodrigo, qui répond aux calomnies par l'indifférence. Physiquement affaibli par ses crises d'épilepsie, le pape ne trouve de réconfort qu'auprès de la douce Yuisa, une indigène fraîchement convertie. Mais Giulia Farnese, l'ancienne maîtresse de Rodrigo, veille...
Cesare a bien du mal à contenir l'ambition de ses généraux. La conquête d'Arezzo par Vitelli ulcère le roi Louis, qui soutenait jusque-là les campagnes militaires de son beau-frère. A Rome, Lucrezia est rongée par des querelles familiales et par l'état de santé du petit Rodrigo, victime d'une grave chute. Toute la famille se mobilise alors pour sauver l'enfant. De la magie noire aux potions magiques, en passant par la médecine traditionnelle, aucun effort n'est épargné pour le rétablissement du petit Borgia..
Alors que Rodrigo fait monter les enchères entre le roi de Naples et Louis, roi de France, qui veulent tous deux aller à la conquête de Naples, le pape est victime d'une nouvelle crise d'épilepsie. Tandis que De Vinci travaille sur une nouvelle arme, il se montre jaloux de l'intérêt que Cesare porte à Michel-Ange. Bien que défait à Faenza, Cesare se voit attribuer un nouveau titre : prince de Romagne. De son côté, Giulia s'exerce à la magie noire...
Gasset est relevé de ses fonctions. Un coup dur pour Rodrigo, contraint de se débarrasser de son plus fidèle conseiller. Dans le même moment, sa passion coupable pour Lucrezia refait surface ; une tentation dont Rodrigo Borgia se serait bien passé. Ainsi, quand sa fille lui annonce son désir dêtre unie à Alfonso Di Calabria, cest presque avec soulagement que Rodrigo sengage dans les négociations. Mais le duc de Ferrare, père dAlfonso dEste, ne voit pas cette union dun très bon il
A Rome, Cesare fait jaser. Ses méthodes exaspèrent les cardinaux, qui ne se privent pas de le faire savoir. Voyant son autorité diminuée, Rodrigo doit rappeler son fils à l'ordre. Mais Cesare a d'autres préoccupations : ses généraux se rebellent contre lui et le duc de Malatesta lui donne du fil à retordre. Lucrezia, elle, est bien décidée à faire aboutir les négociations du mariage au plus vite. Pour arriver à ses fins, elle contracte une alliance inattendue...
Les fiançailles de Lucrezia sont l'occasion pour les Borgia de retrouvailles joyeuses. L'influence de la famille grandit, tandis que le petit-fils de Rodrigo est nommé conseiller personnel du pape. Cesare, lui, va mal. La mutinerie de ses généraux le met dans une rage folle et il n'a qu'une idée en tête : vaincre les traîtres et se venger. De Lorca, pourtant un des derniers fidèles de Cesare, fait les frais de sa cruauté légendaire...
Lucrezia reçoit un accueil mitigé chez les dEste. Tandis que sa belle-sur semble lui vouer une haine féroce, le duc Ercole fonde beaucoup despoirs en la jeune femme. Loin de son père, elle ignore que sa santé vacillante le tourmente. Rodrigo sent sa fin proche et lutte de toutes ses forces pour retarder le moment fatidique. César, lui, tisse de nouvelles alliances pour renforcer son pouvoir dans la région et écraser les généraux mutins.
Après la mort de Rodrigo, César lutte pour maintenir les Borgia au pouvoir. Lui-même est gravement malade ; ce qui néchappe pas aux cardinaux, impatients délire le nouveau Saint-Père. Affaibli, César manque de soutien pour défaire les Colonna et les Orsini, prêts à fondre sur Rome. Alors que tous les ennemis des Borgia complotent pour la succession de Rodrigo et lanéantissement de la famille, Lucrezia attend la venue de son nouvel enfant.
Après avoir perdu Rimini, Piombino et Pesaro, Cesare devient une cible facile. Tous ses comptes sont saisis, mais les coffres de l'Eglise sont vides. Acculé, il se voit contraint d'accepter une alliance avec Della Rovere, désormais Saint-Père. Alors que Cesare cherche à retrouver de sa superbe, Lucrezia affronte une terrible querelle fraternelle. Pour être acceptée chez les Ferrare, elle va devoir faire preuve d'ingéniosité...
La disgrâce des Borgia se poursuit inexorablement. Pour protéger Lucrezia, Alfonso lui cache l'emprisonnement de son frère jusqu'à ce qu'elle accouche. Folle de rage, elle insiste auprès de son mari pour qu'il soutienne Cesare lors de son procès. Devant son refus, Lucrezia décide de se rendre à Rome...
Cesare, qui s'était évadé de prison, est finalement capturé par les gardes du roi Ferdinand d'Espagne. Lui qui pensait être sorti d'affaire comprend vite que le ressentiment du souverain à son égard pourrait lui coûter la vie. Malgré l'insistance de Lucrezia, Alfonso d'Este refuse catégoriquement de soutenir Cesare. Il envisage même de se séparer de sa femme pour éviter le courroux du Saint-Père, mais son épouse n'a pas son pareil pour se montrer persuasive...
Cesare est toujours emprisonné à La Mancha, en Espagne. Alors qu'il risque la peine capitale, il met au point un plan d'évasion quasiment imparable. A Rome, la nouvelle fait enrager le Saint-Père, qui met immédiatement sa tête à prix. Grâce aux charmes de Giulia, les Farnèse gagnent en influence auprès du pape. Lucrezia met tout en oeuvre pour réunir les frères Ferrare. Les rivalités fratricides qui agitent la famille d'Este la placent dans une position délicate...
Coda - The cast tell some character fates
