Vollends dem Vitriolo verfallen, macht Rodrigo insgeheim eine Entziehungskur. Vergebens ruft er nach Giulia, die sich aufs Land zurückgezogen hat.
Schweren Herzens verlässt Alfonso D’Este Rom. Doch Lucrezia findet einen Weg, ihren Geliebten zurückzuholen: Sie lässt ihn zum Präfekten der Päpstlichen Archive ernennen.
Unterdessen zieht Cesare in Lyon ein mit dem Ziel, Carlotta von Aragon für sich zu gewinnen. König Karl fordert Cesare zu einer Partie im Jeu de Paume heraus. Sollte Cesare gewinnen, will Karl Carlottas Verlobten Guy bitten, sie freizugeben. Cesare gewinnt, doch nach dem Spiel verletzt Karl sich schwer. Er verliert das Bewusstsein, bevor er mit Guy sprechen kann, und stirbt.
Um den Thronfolger Ludwig von Orleans an sich zu binden, verspricht Cesare ihm, bei Rodrigo die Aufhebung von Ludwigs Ehe mit Jeanne durchzusetzen, damit er die Königinwitwe Anne heiraten kann. Im Gegenzug verlangt Cesare die Hand von Carlotta.
Tatsächlich erringt Cesare bei Jeanne ein Einverständnis zur Aufhebung der Ehe mit Ludwig, doch Ludwig löst seinen Teil des Versprechens nicht ein.
Unterdessen ist Rodrigo nach seiner Entziehungskur genesen und beweist bei einem inszenierten Attentatsversuch neue Stärke. Giulia kehrt zurück zu ihm nach Rom, doch sie verlangt nach einem Ehemann, um ihre Existenz über Rodrigos Tod hinaus zu sichern. Rodrigos Wahl fällt auf den grobschlächtigen Fabrizio Colonna. Wider Erwarten findet Giulia Gefallen an ihm, was Rodrigos Eifersucht weckt.
Lucrezia entdeckt, dass Alfonso di Calabria sie betrügt, und weist ihren Mann in die Schranken. Als Rodrigo einen Nachfolger für den entlassenen Statthalter von Spoleto sucht, macht Alfonso di Calabria sich Hoffnungen. Doch Rodrigo besetzt den Posten mit seiner Tochter.
Each member of the Trinity, Borgia (Rodrigo, Cesare and Lucrezia) must find his own unit: head, heart and soul. Rodrigo confronts his addiction to drugs, Cesare intrigue at the court of the King of France to win the hand of Carlotta, while Lucrezia must overcome the sad reality of her love life.
A Rome, Rodrigo est confronté à toutes sortes de tentations. Il doit faire des efforts considérables pour combattre sa dépendance à la drogue, qui pourrait finir par le perdre. Après un long voyage, Cesare est enfin arrivé en France où il fait connaissance avec la cour du roi. Le fils du pape ne ménage pas ses forces pour séduire Carlotta et obtenir sa main. Pendant ce temps, Lucrezia réalise que sa vie sentimentale la rend malheureuse. Elle tente d'y remédier...
רודריגו עובר גמילה ממי האש וסובל מהזיות, ודורש מגוליה, שאותה הכה שתשוב אליו מיד. צזרה מגיע לליון ומבקש את עזרתו של המלך שארל בהשגת ידה של קרלוטה. הקרדינל פרנזה מטיל מס חדש בניסיון למלא את קופת הוותיקן.
Rodrigo har påverkats av giftet Vitriolo och lider av hallucinationer. Cesare färdas till Lyon med målet att vinna Carlotta d'Aragona för egen del och för att få kung Charles att attackera ottomanska riket.
