1995年、規律に縛られた暮らしから逃れるため、主人公・桐生たちはゲームセンター襲撃事件を計画するが、襲った店は神室町を牛耳る堂島組の支配下にあった。四人は堂島組長から事件の落とし前をつけるよう迫られる…。 その十年後の2005年、桐生と一緒に育った錦は堂島組長に、由美はニューセレナのママに、そして桐生は刑務所に服役していた。そうした折、日本最大のヤクザ組織である近江連合の裏金百億が何者かに強奪される。そして、出所することになった桐生は、当初はヤクザに戻ることを拒んだが、警察・伊達から由美や錦に危険が及んでいることが伝えられると、二人を守るため、再び神室町に戻ることを決意する。
1995年、児童養護施設を運営する風間は、桐生たちがまっとうな人生を送ることを望んでいたが、その願いとは裏腹に、桐生、錦、由美、ミホの四人はヤクザの世界に落ちていく。その頃、堂島組は、神室町に高層のミレニアムタワーを建設しようと血道をあげていた。巨大プロジェクトの最後の障害となっていたのは、建設予定地の中心にある廃寺の持ち主のエドガー・ビールで、頑として土地を明け渡そうとしない。ところが、桐生と古参組員の渋澤が廃寺の権利書を盗み出す間に、エドガーが何者かに殺害されてしまう。一方、2005年では、百億強奪事件をめぐり近江連合と東城会が一触即発の情勢となる。また、神室町に謎の暗殺組織“悪魔”が暗躍し、桐生達にも悪魔の手が伸びる。
1995年、亡きエドガーから土地の売買に必要な実印を託された妹のアリスを堂島組が追い詰めていく。その一方、由美は生き別れの姉・アイコを探し求めて大阪まで行くが、アイコの愛人でありヤクザ者の大石に阻まれ会えずじまいとなる。一方、エドガーの実印を巡る攻防は、堂島の狂犬と恐れられた殺し屋の真島・大河兄弟と、桐生・錦、そして、伊達刑事が指揮する警察との三つ巴の争いに発展する中、思いがけない人物が判子を手に入れる。2005年では、アイコが娘の遥を残したまま失踪する。遥の命を守っていくことを決意する桐生と由美であったが、十年たった今でも大石とアイコがつるんでいたことがわかる。二人が結託して近江の百億円を強奪したのであろうか？桐生と由美は十年前と同じ様に、アイコを探し求めて大阪へと向かう。
1995年では、慣れないホステスの仕事で過労を重ねたミホが病に倒れる。ミホの手術には多額の手術代が必要で、妹を想う錦は、弱みにつけこむ堂島の策略に翻弄されていくことになる。2005年では、大阪でアイコを探し続けていた桐生と由美が、近江連合の郷田会長と対面し、翌日の深夜零時までに百億を返すことを約束させられる。そうした折、大阪にいたはずの大石が死体となって神室町で発見される。しかも、その死体には悪魔によって逆さ五芒星が刻まれていた。二年ぶりの悪魔の出現に騒然となる神室町。そんな中、アイコから届いた手紙を頼りに娘の遥が一人で飛び出してしまう。
2005年では、風間が、東城会と近江連合の戦争を阻止しようと近江の郷田会長に面会する。桐生と由美は、ようやくアイコの居場所を突き止めるが、悪魔に遥を拉致されてしまう。10年前に桐生と錦の間で生じた因縁が、再び二人の間に立ちはだかる。一方、1995年では、ミホのために地下格闘伎で連戦連勝を続けた桐生が、ついに皇帝戦まで昇りつめる。桐生VS皇帝のビッグマッチで、大儲けを企んだ堂島は、錦を使ってあることを仕向けようとする。
1995年、共に家族のように助け合ってきた桐生、錦、由美、ミホの四人の関係は無惨にも崩壊してしまう。2005年、桐生と由美は、東城会と近江連合の戦争を阻止すべく約束の深夜零時までに百億円は届けられるのか。また、明らかになった十年前の因縁を桐生と錦はどのようにケリをつけるのか、新宿の悪魔の正体は誰なのか…。緊張感をはらんだまま、神室町での最終決戦に臨む。
