天文13年（1544）遠江の国・井伊谷。のちに井伊直虎（柴咲コウ）という勇ましい男名で戦国の世を生き抜くことになる少女・おとわ（新井美羽）は、井伊家当主の父・直盛（杉本哲太）と母・千賀（財前直見）のもと幸せな日々を過ごしていた。おてんばなおとわの遊び相手は幼なじみの亀之丞（藤本哉汰）と鶴丸（小林颯）。ある日、おとわに亀之丞との縁談話が舞い込む。当主の座を継ぐつもりだったおとわは最初戸惑うが、やがて亀之丞の妻として井伊家を支えていこうと心に決める。そんな折、亀之丞の父である井伊直満（宇梶剛士）が、主家である今川義元（春風亭昇太）に謀反の疑いをかけられ、駿府に呼び出され討たれてしまう。さらに今川は、亀之丞の首を差し出せとの命を下す。悩んだ末、井伊は亀之丞を逃がすことにした。
謀反人の嫡男として今川の追手に命を狙われる亀之丞（藤本哉汰）を逃がすため、おとわ（新井美羽）はある秘策を思いつく。おとわの命がけの策が功を奏し、亀之丞は無事信州へと落ち延びる。井伊直満（宇梶剛士）が謀反の疑いで殺されたことにより、以前から直満と対立していた小野政直（吹越満）が今川家の目付として井伊家中の実権を握ろうとする。井伊直平（前田吟）と重臣・中野直由（筧 利夫）は政直が今川と手を組んで直満を陥れたと疑っており、激しく反発する。しかしそんなことは気にもとめない政直は、さらに息子の鶴丸（小林颯）とおとわを夫婦(めおと)にし、井伊家の家督を 継がせようと画策する。だが、亀之丞との夫婦約束を守ろうとするおとわは、小野家と結婚しなくてもよい方法はないかと考えた末、とんでもない奇策を思いつく。
鶴丸（小林颯）と夫婦になることを拒み、出家をしようとしたおとわ（新井美羽）の捨て身の策は、主家である今川義元（春風亭昇太）の怒りを買うことになる。義元は忠義の証として、おとわを人質に差し出すよう直盛（杉本哲太）に命じる。井伊家存続のため苦渋の選択を強いられる直盛に南渓和尚（小林薫）は、今川の怒りをしずめ、おとわの出家を認めさせて人質を免れることを約束し、おとわとともに駿府の今川館へ向かう。今川家の軍師・雪斎（佐野史郎）のもとを訪れる南渓。一方、南渓とは別で今川館へ出向いたおとわは、そこで寿桂尼（浅丘ルリ子）と対面。義元の息子・龍王丸（中川翼）に蹴鞠（けまり）勝負を申し込み、龍王丸に勝利したことから「一女とわの出家をもって本領安堵とす…」というほうびをもらう。
おとわ（新井美羽）が今川に許され、無事井伊谷（いいのや）に帰ってきたことで、ほっと胸をなでおろす井伊谷の面々。本領安堵の条件としておとわは正式に出家することになり、「次郎法師」という名を与えられる。次郎とは井伊家の家督を継ぐ男子の名であった。翌日から兄弟子である昊天（小松和重）と傑山（市原隼人）による厳しい修行が始まる。一方、今川の目付となった小野政直（吹越満）は井伊家中における発言権をますます高めていた。そんなある日、政直の命を狙う北条の手の者が井伊谷にやってくる。それを知った直盛（杉本哲太）は、政直の命を救うかわりに、直満（宇梶剛士）の所領の一部を取り戻す。陰での出来事など知る由もなく、禅僧の見習いとして明け暮れる次郎法師は、鶴丸（小林颯）の助言もあり、竜宮小僧として村人の役に立てることを始めるのだった。そして、九年の歳月が流れる。
天文２３年（１５５４）春。成長した次郎法師（柴咲コウ）は僧としての修行を積みながら、行方知れずの亀之丞（三浦春馬）の帰りを待つ日々を過ごしていた。駿府では今川義元（春風亭昇太）が武田・北条との縁戚関係を背景にいっそう権勢をふるい、いよいよ三河平定へと乗り出そうとしていた。この今川家の威光を笠に井伊家中での実力をさらに強めた小野政直（吹越満）だったが、突然の病に倒れる。
井伊谷への帰還を果たした亀之丞は、元服して井伊直親（三浦春馬）と名を改める。直親は次郎法師（柴咲コウ）を還俗させて、自分の妻に迎えたいと願い出るが、政次（高橋一生）はまず今川家に直親の帰還を許してもらうことが先決だとしてこれに反対する。実は次郎法師の出家は、今川による井伊の本領安堵の条件になっていたのだ。それでも夫婦になることを諦めきれない直親は次郎法師にある提案を持ちかける。
井伊家存続のため直親（三浦春馬）とのつらい別れを選んだ次郎法師（柴咲コウ）。政次（高橋一生）は今川館に出向き、直親の帰参と家督相続を認めてもらおうとする。これに対して今川義元（春風亭昇太）の出した交換条件は、井伊谷での大規模な「検地」の実施だった。井伊直平（前田吟）は自分の治める川名の隠し里に今川の検地の手が及ぶことを恐れ、怒りをあらわにする。
直親（三浦春馬）と夫婦になって４年、しの（貫地谷しほり）はいまだ懐妊の兆しがないことを気に病んでいた。その様子を見かねた次郎法師（柴咲コウ）は、政次（高橋一生）に子を授かるための妙薬を買い求めてくるよう願い出る。その頃駿府では、今川義元（春風亭昇太）が家督を息子の氏真（尾上松也）に譲り、尾張の織田攻めに向けて着々と準備を進めていた。直親はこの戦で初陣を飾りたいと直盛（杉本哲太）に参陣を申し出るが、跡取りがいないこともあり直盛からは留守居を命じられる。なかなか跡取りを授からない直親に側女（そばめ）の話しが持ち上がるが、しのの気持ちや次郎の働きもあり１年の猶予が設けられた。そしていよいよ、義元より尾張への出陣の命が下る。
今川義元（春風亭昇太）に従い、尾張の織田攻めへと向かった直盛（杉本哲太）。父の無事を祈る次郎法師（柴咲コウ）の元に思わぬ悲報がとびこむ。桶狭間で今川軍が大敗し、直盛も討ち取られたというのだ。負傷兵たちの手当てに次郎法師が奮闘する中、供をしていた奥山孫一郎（平山祐介）から直盛の最期の様子が語られる。一方、松平元康（阿部サダヲ）は空になった古巣の岡崎城に入城し、ついに今川家からの独立を果たす。そんななか井伊家では、しの（貫地谷しほり）の懐妊が判明、喜びの笑顔がこぼれる。同じ頃、政次（高橋一生）が井伊家を乗っ取ろうとしていると疑う奥山朝利（でんでん）は、密かに政次を呼び出し、突然斬りかかる。驚いた政次は、とっさに朝利を斬ってしまう。
奥山朝利（でんでん）を殺してしまった政次（高橋一生）が次郎法師（柴咲コウ）のもとを訪れる。次郎法師は手負いの政次を寺でかくまうことにする。父を討たれたしの（貫地谷しほり）は悲嘆にくれるが、小野家に嫁いでいた妹のなつ（山口紗弥加）の口から意外な事件の真相が語られていく。一方、松平元康（阿部サダヲ）は今川家に反旗を翻すが、駿府に残された妻の瀬名（菜々緒）は窮地に立たされてしまう。
瀬名（菜々緒）を救おうと取りすがる次郎法師（柴咲コウ）の元に、松平元康（阿部サダヲ）からの使者が到着。人質の交換が行われる。桶狭間での大敗以降、衰退の一途をたどる今川家の跡を継いだ氏真（尾上松也）と寿桂尼（浅丘ルリ子）は、離反者の粛清に躍起になっていた。ある日次郎法師のもとに、元康からの御礼の品が届く。直親（三浦春馬）は今川家と手を切り、元康と手を組むことを決意する。ついに元康との密会を果たす直親だが、それは今川が仕掛けた罠だった。今川から井伊が松平と内通している証拠を突きつけられた政次（高橋一生）は、内通の事実を認めてしまう。今川から呼び出しを受けた直親を救おうと、次郎法師は瀬名を頼るが拒否されてしまう。わずかな供を連れ駿府に向かう直親を、今川勢が取り囲む。
今川からの呼び出しに応じ、駿府へ向かった直親（三浦春馬）たち一行は、次郎法師（柴咲コウ）の必死の祈りもむなしく、道中の掛川城下で今川勢に囲まれ討たれてしまう。しの（貫地谷しほり）は、こんな事態を引き起こしたのは次郎法師だと責めたてる。今川から嫡男・虎松の命も差し出すようにと命じられた井伊家。新野左馬助（苅谷俊介）は今川氏真（尾上松也）に虎松の助命を願うため、駿府へ向かうが、引き換えに今川が戦う戦地に兵を出すよう命じられる。これにより井伊は、直平(前田吟)、中野直由(筧利夫)、左馬助を失ってしまう。ついに井伊家を継ぐ男児は幼い虎松のみに。そんな時、今川から虎松の後見となる命を受けたと、政次(高橋一生)が帰還。政次が生きていたことに驚く井伊谷だが、南渓和尚(小林薫)が虎松後見にふさわしい人物を推す。その人とは、井伊直虎と名乗る次郎法師。ついに、おんな城主・直虎が誕生した！
井伊家の領主として名乗りを上げた井伊直虎（柴咲コウ）。幼い虎松（寺田心）が元服するまでの間、後見として国を治めることを宣言するが、家臣たちは反発する。虎松の母・しの（貫地谷しほり）も直虎の勝手なふるまいを認めようとしない。ある日、領主が代替わりしたことを聞きつけた瀬戸村の百姓・甚兵衛（山本學）が直虎のもとを訪れ、借金の棒引きを意味する「徳政令」の発布を求める。直虎は発布を約束し、銭主（せんしゅ）の瀬戸方久（ムロツヨシ）に借金の棒引きを頼むが、井伊家も方久に大きな借金がある事実をつきつけられる。直虎は方久を家臣に加え、方久に年貢が入るようにすることで借財返済の猶予を約束させる策を思いつく。そんな折、瀬戸村の百姓らが「徳政令」を今川に願い出たという報せが入る。
直虎（柴咲コウ）が徳政令の約束を破ったことに腹を立てた甚兵衛（山本學）ら百姓たちは、蜂前神社の禰宜（ダンカン）を通して、今川に徳政令の発布を直訴する。直虎の政策に家臣たちが異を唱える中、政次（高橋一生）は徳政令の発布を命じる今川の書状を読み上げるが、直虎は「甚兵衛たちの土地はすでに龍潭寺に寄進してしまった」とはねのける。徳政令を無効にされた甚兵衛たちは、禰宜の指示のもと銭主・方久（ムロツヨシ）を連れ去り、今川の徳政令を受け入れるよう要求。「百姓たちの不満を収める」という政次に対し、直虎は井伊谷の民たちが潤うことを提案する。これにより直虎は甚兵衛や村人たちの心を捕え、方久の命も救う。
直虎（柴咲コウ）が今川の下知に背いて徳政令をはねのけたことに怒った寿桂尼（浅丘ルリ子）は、政次（高橋一生）を呼びつけ、直虎に駿府へ申し開きにくるよう命じる。以前同じように駿府へ呼び出され、道中で惨殺された直親（三浦春馬）の記憶がよみがえる家臣一同。政次は直虎に虎松（寺田心）の後見を降りるよう勧めるが、直虎はそれを拒み駿府へ向かうことを決意する。途中、命を狙われた直虎だが、家臣・直之（矢本悠馬）と入れ替わる策により、無事駿府に到着し寿桂尼と対峙する。命に背いたことで追い詰められる直虎だが、そこへ徳政令を願い出た甚兵衛ら百姓たちからの「直虎の後見を望む署名状」が届く。寿桂尼は、直虎を後見とすることを認める。
駿府から無事帰還した 直虎（柴咲コウ）。瀬戸方久（ムロツヨシ）は井伊家の財政を立て直すための新たな産業として「木綿」作りを持ちかけ、綿の実の栽培を勧める。乗り気になった直虎は瀬戸村の百姓・甚兵衛（山本學）に相談するが、井伊領内は深刻な人手不足であり、木綿作りを担う人材がいないことがわかる。人手を探して村々をまわる直虎だったが、ある日水浴びをする若い男（柳楽優弥）と運命的な出会いを果たす。
中野直之（矢本悠馬）は「種子島」を取り寄せ、直虎（柴咲コウ）の前で実演してみせる。その威力に驚いた直虎はこの「種子島」を鍛冶の村・井平で生産しようと考える。その頃、龍潭寺で手習いを始めていた虎松（寺田心）は家臣の息子たちと五目並べに興じていた。周りの子供たちが気を遣って手加減しているのを知った直虎は激怒する。周りが手加減をしなくなり、負け続けの虎松はショックで寺に来なくなってしまう。
直虎（柴咲コウ）が秘（ひそ）かに作らせていた「種子島」を奪った政次（高橋一生）は、今川への謀反の疑いを直虎にかけ、虎松（寺田心）の後見を降りるようせまる。観念した直虎は後見を譲ることを約束し、政次とともに駿府へ向かうが、銭の匂いを嗅ぎつけた方久（ムロツヨシ）は駿府の今川館へ先回り。今川氏真（尾上松也）に「種子島」を売りつけることに成功する。
近隣の領主である近藤康用（橋本じゅん）が直虎（柴咲コウ）のもとを訪れ、領内の山の木々を井伊の者に盗まれたと訴え出る。直虎は疑いを晴らすため、盗伐のあった現場に向かう。荒らされた現場を検証していく直虎たちは、近藤領内だけでなく井伊領内の木々も盗まれてしまっていることに気づく。見張りをつけて山狩りをする直虎はついに犯人を捕らえる。しかしそれは以前、直虎に人集めの知恵を授けた旅の男（柳楽優弥）だった。
亡き直親（三浦春馬）の娘と名乗って井伊谷にやってきた少女・高瀬（高橋ひかる）。元許婚の隠し子発覚にショックを隠し切れない直虎（柴咲コウ）だが、井伊家の当主として、その真偽がわかるまで高瀬を屋敷で預かることを決める。噂を聞きつけた直親の元妻・しの（貫地谷しほり）は高瀬のもとに乗り込むが、その対応は意外なものだった。一方政次（高橋一生）は、高瀬は武田が井伊に送り込んだスパイなのではないかと疑う。
井伊領内で生産した綿布の商い先として、浜名湖岸の町・気賀（きが）を選んだ直虎（柴咲コウ）。気賀の商人・中村与太夫（本田博太郎）との商談を終え市場に立ち寄った直虎は、店先に並ぶ異国の珍品に目を見張るが、その隙に銭入れを盗まれてしまう。その犯人を町はずれまで追いつめる直虎だったが、逆に捕らわれの身となってしまう。地下牢に閉じ込められた直虎のもとに現れたのは盗賊団のかしら（柳楽優弥）とその一味だった。
直虎（柴咲コウ）は材木の商いを始めるため、龍雲丸（柳楽優弥）率いる一団を井伊谷に受け入れることを決める。家臣の直之（矢本悠馬）は龍雲丸がかつて領内の木を盗んだことを指摘し猛反対するが、直虎は井伊家の将来のために彼らの専門技術が必要だと主張する。しかし、直虎の期待は裏切られる。龍雲丸の手下であるモグラ（マキタスポーツ）が博打（ばくち）場を開くなど、領民との間でトラブルが絶えなくなってしまったのだ。
龍雲丸（柳楽優弥）たちとの宴（うたげ）の翌朝、直虎（柴咲コウ）のもとに政次（高橋一生）と近藤康用（橋本じゅん）がやって来る。近藤の菩提寺から本尊が盗まれたというのだ。龍雲丸たちを犯人と疑う近藤は、直虎に身柄を引き渡すよう要求する。直虎は直之（矢本悠馬）に命じ、龍雲丸たちを逃がそうと画策する。一方、南渓（小林薫）はこの件について近藤と手打ちをするため、代わりの本尊を寄進しようと直虎に持ちかけるが…
直虎（柴咲コウ）からの仕官の誘いを断った龍雲丸（柳楽優弥）。一方駿府では、今川氏真（尾上松也）が同盟を破った武田家への報復として「塩止め」を行うとともに、国衆の離反を防ぐための策として縁談を積極的におしすすめていた。直虎のもとにも、新野家の三女・桜（真凛）を今川家重臣の庵原家へ嫁がせよという命が下る。一方、岡崎では緊張の面持ちの松平家康（阿部サダヲ）が織田信長（市川海老蔵）と面会していた。
井伊の材木をまとめて買い取りたいという商人が見つかり、張り切る直虎（柴咲コウ）と方久（ムロツヨシ）。一方、井伊を去った龍雲丸（柳楽優弥）たち一味は気賀に戻り「龍雲党」を旗揚げする。駿府では今川氏真（尾上松也）が同盟を破った武田への対抗策として「塩止め」を行い、武田家と通じる商人の取り締まりを強化していた。そんな中、井伊家の材木の商い先である「成川屋」が三河の徳川に材木を流していることが発覚する。
龍雲丸（柳楽優弥）が井伊の材木を取り返したことで、直虎（柴咲コウ）の謀反の疑いは晴れる。しかしその材木は数日後、今川の手によって気賀に運びこまれることになる。今川氏真（尾上松也）は商人の自治が許されてきた気賀に城を築き、家臣の大沢基胤（嶋田久作）に治めさせようとしているのだった。この動きに激怒した龍雲丸は、築城反対派とともにかく乱作戦に出る。混乱を鎮めるため、直虎は気賀に乗り込むが…。
中村屋（本田博太郎）と気賀の町衆たちは井伊谷を訪れ、気賀の城には大沢氏ではなく、直虎（柴咲コウ）に入って治めて欲しいと願い出る。瀬戸方久（ムロツヨシ）は井伊が気賀の港を押さえることでさらに商いの手を広げられると意気込み、まずは今川重臣の関口氏経（矢島健一）を懐柔しようと動く。そんな折、今川氏真（尾上松也）のもとに火急の知らせが飛び込む。武田・今川の同盟の要である武田義信が自害したというのだ。
気賀の城を預かることを認められた直虎（柴咲コウ）は、家臣の方久（ムロツヨシ）に城代を任せる。危篤状態からの復活を遂げた寿桂尼（浅丘ルリ子）は武田信玄（松平健）のもとを訪れ、武田家に嫁いでいた氏真（尾上松也）の妹・鈴を駿府に返すよう要求する。寿桂尼はさらに北条氏康を味方につけ、武田への圧力を強める。北条の仲立ちによって今川と武田の争いはいったん落ち着くが、寿桂尼と氏真の間には深い亀裂が生まれる。
直虎（柴咲コウ）は徳川家康（阿部サダヲ）に書状を送り、上杉と同盟を組んで武田の今川攻めの動きを封じ込む策を進言する。いったんはこの策に乗ろうとした家康だったが、時を同じくして武田から今川攻めの誘いが来てしまう。その頃、駿府では寿桂尼（浅丘ルリ子）が死の床についていた。松下常慶（和田正人）は井伊と徳川の同盟の証として、しの（貫地谷しほり）を人質に出すよう要求するが…。
武田との戦が避けられない情勢となった駿府では、今川氏真（尾上松也）が国衆を呼びつけ戦の準備を命じていた。直虎（柴咲コウ）も徳川との内通をひた隠しにしながらこの命令に応じる。その裏で氏真は方久（ムロツヨシ）が気賀に新しい蔵を作ることを認める代わりに、井伊家を取り潰す手助けをするよう求める。徳川との戦に備え、要衝の地である井伊谷を今川の直轄領にしたいと考えたのだ。
直虎（柴咲コウ）は今川氏真（尾上松也）の命に従い、徳政令を受け入れることを決める。これは井伊家が取り潰しになることを意味していた。直虎と政次（高橋一生）はいったん今川に従うふりをし、裏で徳川家康（阿部サダヲ）と手を組むことで井伊家復活を図るという策をとったのだ。井伊を裏切ったふりをする政次は今川の代官として井伊の館に残ることになるが、氏真は嫡男・虎松（寺田心）の首を差し出すよう要求してくる。
武田信玄（松平健）と徳川家康（阿部サダヲ）による今川攻めが避けられない状況になる中、政次（高橋一生）は今川氏真（尾上松也）の信頼を得ることに成功。政次と裏で手を結ぶ直虎（柴咲コウ）は家康に書状を送り、徳川の遠江侵攻に協力する代わりに井伊家を復活し家臣の列に加えて欲しいと願い出る。そんな中、ついに武田による駿河侵攻が始まる。その破竹の勢いに今川国衆の寝返りが相次ぎ、氏真は絶体絶命の危機を迎える。
徳川と内通していた直虎（柴咲コウ）と政次（高橋一生）は、約束通り徳川勢の井伊谷への進軍を受け入れようとするが、その軍勢に向かって突然矢が放たれる。徳川の先導役を務めていた近藤康用（橋本じゅん）の罠であった。徳川勢に弓を引いた罪を政次に押し付け、井伊谷をわがものにしようと企んだのだ。政次の潔白を主張する直虎はろうに閉じ込められるが、そこに現れたのは他でもない徳川家康（阿部サダヲ）であった。
政次（高橋一生）を失い放心状態の直虎（柴咲コウ）は、現実を受け入れることができずにいた。一方、徳川家康（阿部サダヲ）の軍勢は遠江を攻め進み、今川氏真（尾上松也）のこもる掛川城へと迫りつつあった。これに対し今川勢も必死の粘りを見せ、徳川軍は苦戦を強いられることとなる。戦乱の波は気賀の方久（ムロツヨシ）や龍雲丸（柳楽優弥）たちの目前にも迫っていた。
徳川家康（阿部サダヲ）は気賀の堀川城を攻略するにあたり、まずは城内に捕らえられた民を逃がすことを方久（ムロツヨシ）に約束していた。しかし徳川家臣の酒井忠次（みのすけ）はこの約束を破り、気賀の民を惨殺してしまう。報せを受けた直虎（柴咲コウ）は気賀に駆けつけるが、そこには瀕（ひん）死の状態の龍雲丸（柳楽優弥）の姿があった。高熱にうなされ、生死の境をさまよう龍雲丸に懸命の治療を施す直虎だったが…
徳川家康（阿部サダヲ）と今川氏真（尾上松也）の間に和睦が成立し、遠江一帯の混乱がいったん落ち着きを見せるなか、直虎（柴咲コウ）は井伊家の再興に向けて動き出すべきか悩んでいた。家を再興することが家臣たちを再び戦に駆り出し、新たな悲劇を生んでしまうと考えたのだ。そんな折、松下常慶（和田正人）が直虎のもとを訪れ、井伊家嫡男の虎松（寺田心）を松下家の養子として迎えたいと願い出る。
還俗し一農婦として生きていく道を選んだ直虎（柴咲コウ）は、龍雲丸（柳楽優弥）とともに新しい生活を送っていた。また方久（ムロツヨシ）はあやめ（光浦靖子）の刺繍（しゅう）の腕に惚れこみ、ある提案をする。そんな折、堺で新たな商売を始めた中村屋から龍雲丸に誘いの便りが届く。龍雲丸は直虎に一緒に堺に行ってほしいと告げるが、時を同じくして武田の大軍が遠江への侵攻を始め、井伊谷は危機にさらされる。
武田軍相手にあくまで戦う姿勢を崩さない近藤康用（橋本じゅん）に対し、直虎（柴咲コウ）は兵力となる百姓たちを皆逃がし無力化することで、武田への帰順を迫る。しかし近藤は城に火を放ってこれに抵抗。怒った武田軍も里の家々に火をかけ、井伊谷は焦土と化してしまう。それから２年の月日が流れ、龍潭寺で直親の十三回忌法要が執り行われる。そこには成長した虎松（菅田将暉）の姿があった。
龍潭寺で直親の十三回忌法要が執り行われ、直虎（柴咲コウ）は虎松（菅田将暉）と６年ぶりの再会を果たす。しの（貫地谷しほり）は虎松を松下の嫡男として徳川家に仕官させたいとの意向を伝える。しかし虎松は亥之助（井之脇海）とともに井伊の豊かな里を見てまわり、直虎の領主としての手腕に感嘆するとともに、秘（ひそ）かに井伊家の再興を決心する。そしてついに虎松が家康（阿部サダヲ）にお目見えする日がやって来る。
虎松（菅田将暉）は家康（阿部サダヲ）から万千代という名を与えられるが、井伊の家名を再び立てる代わりに草履番の役目を申し付けられる。虎松が松下の名を捨てたことに驚いたしの（貫地谷しほり）は、裏で根回しをした南渓（小林薫）のもとを訪れ怒りをぶつける。直虎（柴咲コウ）も井伊家の再興は望んでおらず、虎松を説得するため浜松へ向かう。一方、虎松は慣れない草履番の仕事に悪戦苦闘していたが…
小姓になるための条件として草履番の後釜を育てることになった万千代（菅田将暉）と万福（井之脇海）。そこにやってきたのはノブ（六角精児）という謎の中年男だった。一方、直虎（柴咲コウ）は松下家から帰還した六左衛門（田中美央）を近藤（橋本じゅん）の家臣とするため尽力していた。そんな中、武田軍の遠江侵攻が始まる。家康（阿部サダヲ）が戦支度のため大量の材木を必要としているという情報を聞きつけた万千代は…
家康（阿部サダヲ）はついに武田との決戦地・長篠へと出陣。井伊から材木を調達して初手柄をつかもうとした万千代（菅田将暉）だったが、直虎（柴咲コウ）がその動きを阻んだため留守居を命じられることになる。長篠では家康と合流した信長（市川海老蔵）が、鉄砲を用いた奇策を披露する。この戦に参戦していた直之（矢本悠馬）と六左衛門（田中美央）は不足していた材木を調達した功が認められ、信長と対面することになるが…
万千代（菅田将暉）は戦場に送る武具の手入れを完璧にこなしたことを家康（阿部サダヲ）に認められ、ついに小姓にあがることになる。長篠の合戦の論功行賞に手を焼いていた家康に、万千代は武功を表にして整理することを提案する。一方、井伊谷では山林の乱伐により山崩れが起こっていた。甚兵衛（山本學）から山の異変について報告を受けた直虎（柴咲コウ）は、荒れた地に植林をすることを近藤（橋本じゅん）に進言するが…
浜松城では家康（阿部サダヲ）の臨席の元、万千代（菅田将暉）と万福（井之脇海）の「甲冑着初め式」が執り行われていた。一方井伊谷では祐椿尼（財前直見）に病の影が忍び寄る。母の身を案じる直虎（柴咲コウ）は周りに声をかけ、病床の祐椿尼がさみしくないよう会いに来て欲しいと願い出る。家康の小姓として田中城攻めに同行することになった万千代は、家康の寝所の近くで異変を察知する。
家康（阿部サダヲ）の命を狙った間者が嫡男・徳川信康（平埜生成）の家臣だったことがわかり、岡崎衆らは一斉に罰せられる。さらに家康の側室に新たな男子が誕生し、信康とその母・瀬名（菜々緒）の立場はいっそう弱くなる。焦る瀬名は直虎（柴咲コウ）に書状を出し、信康の嫡男を得るため側室の候補を探して欲しいと依頼する。しかしその動きは、信康の正室の父にあたる織田信長（市川海老蔵）の知るところとなってしまう。
家康（阿部サダヲ）は嫡男・信康（平埜生成）の首を差し出すよう信長（市川海老蔵）から要求される。織田に逆らえない家康は信康の幽閉先を移しながら時間を稼ぎ、裏では北条と結ぶことで武田を追い詰め、その代わりに信康の助命を願い出ようと奔走する。織田が苛立ち始めた頃、瀬名（菜々緒）は武田との密通の証である書状を残して姿を消す。直虎（柴咲コウ）は瀬名が信康の罪を一身に引き受けようとしていることに気づくが…。
信長（市川海老蔵）の意に逆らえず、嫡男・信康（平埜生成）と正室・瀬名（菜々緒）を失うこととなった家康（阿部サダヲ）は、この無念を晴らすためにも駿河を奪取することを家臣の前で宣言する。一方、直虎（柴咲コウ）は、万千代（菅田将暉）と手を組んで「戦のない世を作り出すこと」を新たな目標と定める。そんな中、万千代は武田の城・高天神城攻めで水の手を切ることに成功し、二万石の加増を言い渡されるが…。
武田家の滅亡により念願の駿河を手に入れた家康（阿部サダヲ）。信長（市川海老蔵）は甲斐からの戻りがてら富士山など駿河・遠江の名所を観光したいと家康に申しつける。その報（しら）せを聞いた万千代（菅田将暉）は信長をもてなすため奔走することに。一方井伊谷では、龍潭寺の井戸端で謎の迷子が見つかる。直虎（柴咲コウ）はその子を保護し、身元を調べようとするが…。
信長（市川海老蔵）による家康暗殺計画を知った万千代（菅田将暉）は直虎（柴咲コウ）に会い、明智光秀（光石研）の謀反が成功した折には家康（阿部サダヲ）を三河へ逃がす手助けをして欲しいと願い出る。この求めに応じた直虎は逃亡ルートとして堺からの海路を選択するが、その地で龍雲丸（柳楽優弥）や与太夫（本田博太郎）と久々の再会を果たす。その頃、家康は安土城で信長の歓待を受けていた。
本能寺の変によって信長（市川海老蔵）は討ち取られ、直虎（柴咲コウ）の手助けによって家康（阿部サダヲ）は無事、三河へと戻る。明智が京を追われたと聞いた直虎は龍雲丸（柳楽優弥）と別れ、堺を後にする。井伊谷に戻った直虎は保護していた明智の遺児を逃がそうとするが、万千代（菅田将暉）はその身柄を徳川に引き渡すよう要求する。
