次期将軍となる慶福（松田翔太）が江戸城に入り、名も家茂と改める。家定（堺雅人）を失った天璋院（宮﨑あおい）は家茂の後見役となることに希望を見出す。一方、大老井伊（中村梅雀）は、一橋派を次々と弾圧し始める。世に言う「安政の大獄」のはじまりである。家茂は井伊の方針に疑問を感じ、天璋院に相談しようとする。家定から家茂を後見するようにと遺言された天璋院は素直に喜ぶが、井伊は天璋院が幕政に関与することを嫌い、さらには西郷（小澤征悦）の居場所を問いただす。ついに京を追われた西郷と月照（高橋長英）は薩摩に逃れるが、すでに藩の実権を掌握していた斉興（長門裕之）は二人を捕らえる。帯刀（瑛太）と大久保（原田泰造）は西郷と月照を逃がそうとするが、二人は帯刀らに迷惑がかからないようにと海に身を投げてしまう。西郷は助かるが、奄美に送られることになる。幾島（松坂慶子）は天璋院の将軍後継争いに敗れた責任を負って、大奥を去りたいと申し出る…。