将軍・家定（堺雅人）の死を知った篤姫（宮﨑あおい）は悲しみにくれていた。ハリスとの会見をすすめたり、将軍後継争いに巻き込んでしまったことが病弱な家定に大きな負担を与えたと、篤姫は自分を激しく責める。一方、薩摩では藩主・斉彬（高橋英樹）の死によって政局が混乱していた。前藩主・斉興（長門裕之）が復権を目論んでいたのだ。小松帯刀（瑛太）は、斉彬の遺志を継いで幕政改革を断行したいという忠教（山口祐一郎）の側近になる。また主君斉彬の死によって気落ちする西郷（小澤征悦）は、僧・月照（高橋長英）に諭され、斉彬の遺志を継ぐため政治工作活動を始める。篤姫は、周囲の反対を押し切って側室・お志賀（鶴田真由）と生母・本寿院（高畑淳子）に家定の死を伝えようとする。しかし、お志賀からは病弱な家定に無理をさせたことを責められ、本寿院からは篤姫が家定を毒殺したのだと決めつけられ、ひどい仕打ちをうける。それから数日後、家定の葬儀が行われた。未亡人となった篤姫は落飾して天璋院となる…。