Alyssa Calangida è una giovane nigeriana che, in compagnia di sua sorella Fatma, approda nell'Italia degli anni Ottanta in cerca dell'uomo di cui è incinta. Ma l'uomo rifiuta recisamente ogni responsabilità: della bimba, nata in Calabria, a casa di sua madre, e bianca come lui, non vuole saperne. Per Alyssa e per Fatma, sole, povere e straniere, inizia una lunga odissea: non è certo facile trovare un lavoro e soprattutto dimostrare al Tribunale dei Minori di essere in grado di allevare dignitosamente la piccola Cosima, che sta per essere dichiarata adottabile.
Quando Stefano, che ama Cosima con tutto l'ardore dei suoi vent'anni, viene finalmente presentato ad Alyssa, dopo un primo momento di stupore, accetta con grande serenità l'idea d'avere una ragazza con la madre "nera". Ma i suoi genitori hanno tutt'altro atteggiamento e, saputa la verità, gli impongono di lasciarla.
Finalmente avviato, l'emporio etnico delle sorelle Calangida diventa un negozio alla moda grazie ai gioielli di Fatma e alla capacità imprenditoriale di Alyssa. Cosima, dopo la laurea, inizia a lavorare per il tribunale dei minori. Mandata in missione a Milano, Cosima conosce il magistrato Nicola Argenzi, figlio di Attilio, l'avvocato che vent'anni prima aveva aiutato Alyssa, e che ora è andato ad abitare nel loro stesso palazzo.
Mentre Nicola rimane a Milano per indagare sulla morte della moglie, Matilde viene portata dal nonno nella casa di Roma e, grazie alla sua presenza, i rapporti fra Attilio e Alyssa si fanno sempre più amichevoli. Dopo un durissimo scontro con un collega, che cerca di incriminarlo per la morte della moglie, e dopo aver dimostrato, anche grazie all'aiuto di Cosima, la sua piena innocenza, Nicola raggiunge la piccola Matilde a Roma.
Accompagnata a casa da Nicola, Fatma spiega a Cosima e ad Alyssa con quanta premura il magistrato l'abbia soccorsa. E questo riallaccia i rapporti fra il giovane Argenzi e Cosima. Dopo aver lasciato la magistratura ed essersi trasferito defintivamente a Roma per lavorare come avvocato nello studio del padre, Nicola invita Cosima a trascorrere un week end in campagna.
Fatma, cardiopatica da sempre, è morta: incapace di superare il dolore per la scomparsa della sorella, Alyssa decide di chiudere l'emporio. A nulla valgono le preghiere di Cosima e della psicologa Elena Marini. Barricata in casa, Alyssa piange tutte le sue lacrime: l'unico che riesce a medicare il suo dolore e a restituirle un po' di serenità è l'avvocato Attilio Argenzi.
Kostia, annientato dal suo stesso gesto, si è suicidato, proprio mentre la piccola Emma sta finalmente riprendendosi. Quella morte scatena le ire di sua sorella Sabrina, una giovane prostituta che denuncia Nicola accusandolo di aver fornito al fratello una pessima assistenza legale. L'iniziativa, suggeritale da un cliente, un uomo senza scrupoli, finisce in nulla: indelebilmente segnata dalla morte di Kostia, Sabrina decide di cambiare vita e, dopo aver ritirato la denuncia contro Nicola, comincia a lavorare con Alyssa, che nel frattempo ha ripreso a vendere della biancheria, a scopo benefico.
Nonna Cosima, gravemente malata, viene a mancare. Non prima di aver conosciuto e abbracciato quella nipote che, per non dispiacere suo figlio, non aveva mai cercato. Dopo qualche resistenza, Cosima ha accolto e amato l'anziana nonna di cui porta il nome. Però rifiuta con grande determinazione di conoscere suo padre. Pentito del suo antico disinteresse, l'uomo la aspetta ogni giorno sotto casa, ma tanta abnegazione non porta a nulla.
La saga di "Butta la Luna 2" prende il via con un matrimonio: quello di Alyssa con Attilio. Quando i due stanno partendo per il viaggio di nozze, Don Eugenio l'amico prete che li ha sposati, avvisa Alyssa che una sua lontana nipote nigeriana, Safiya, è sbarcata a Brindisi da una carretta del mare.
Durante l'affannosa ricerca di sua nipote Safiya, Alyssa è entrata in contatto con una casa di accoglienza, dove trovano aiuto donne e bambini stranieri in difficoltà. È a quel luogo che decide di dedicare il suo tempo e le sue energie, affidando il suo negozio a Sabrina, la ragazza che lei aveva salvato dalla strada, e a Safiya, che ha rischiato di finirci. Poiché Casa Avicenna ha sede in un piccolo seminterrato, Alyssa decide di prendere in affitto una villetta fuori porta dove aprire un ambulatorio, organizzare una scuola, ospitare più gente...
Abbandonata da Nicola, che ha deciso di trasferirsi in Argentina assieme a sua figlia, la piccola Matilde, Cosima alterna momenti di profonda depressione ad altri di furore contro "tutto il genere maschile". Del resto, la partenza di Nicola ha gettato nello sconforto anche Attilio, che da pochi anni aveva riconquistato l'affetto di quel figlio cresciuto lontano da lui.
Corteggiata da Massimo Corsi, Cosima ha un’aria felice. E questo rallegra Alyssa, che la spia di nascosto. Cosima non sopporta che sua madre si impicci: vuole sentirsi autonoma, indipendente e questo costringe Alyssa a una discrezione che le costa una gran fatica.
L’incendio del negozio di Alyssa risulta doloso. E poiché nei libri contabili la polizia scopre un grosso ammanco… Alyssa viene sospettata di aver provocato l’incendio per riscuotere una pingue assicurazione. Benchè Attilio si mobiliti immediatamente per provare la piena innocenza di sua moglie, il negozio, prontamente restaurato, non può riaprire fino a quando non viene rintracciato il responsabile.
Dopo un ennesimo litigio Cosima manda a quel paese Massimo Corsi. Senza soffrirci troppo. L'esperienza con Massimo le ha permesso di scoprire che può stare bene anche da sola. Ma quella di Cosima non è l'unica "separazione". Anche Mario decide di fare a meno dell'aiuto di Aurelia. Che ha il torto, secondo lui, di impicciarsi troppo del suo colesterolo, dell’educazione di Shangai, degli inquilini dello stabile... Aurelia, ferita dalla durezza di Mario, non insiste e i due si salutano decisi a non rivedersi mai più.