Teresa Mendoza recibe una llamada que le da la noticia de que han matado a su marido y ahora van a por ella. Viendo su vida en peligro, Teresa comienza una huída frenética para salvarse de la muerte. Busca ayuda en Epifanio Vargas, capo del cartel de Culiacán, quien le dice que se marche a España para tratar de esconderse. Aterriza en Melilla, donde comenzará a trabajar de camarera en un club de alterne, y donde conocerá a Santiago Fisterra, un hombre que va a cambiar su vida para siempre.
Santiago Fisterra, que trabaja como contrabandista ilegal en Melilla, se queda prendado de Teresa al instante de verla, y comienza así a intentar seducirla. Teresa por su parte, prefiere no saber nada de enamorarse, ya que la muerte de su Güero está aún muy cercana. Por otra parte, el corrupto gobernador de Melilla, Marcelo Cáceres, se ha encaprichado con Teresa e intenta acostarse con ella. Sin embargo, una trampa tendida por una de las compañeras del Yamila, pondrá en juego la estancia de Teresa en España, podrían deportarla, Cáceres es el único que puede ayudarla, ¿pero a cambio de qué?
Tras librarse de la deportación, pagando un alto precio, Teresa vuelve a caer en las manos de la policía por una falsa acusación, esta vez la acusan de un intento de asesinato a una de sus compañeras del Yamila, Sheila, con quien tuvo una fuerte pelea. Para demostrar su inocencia, Teresa acudirá al coronel Abdelkader, quien no dudará de su palabra y la ayudará. Por otra parte, la relación entre Santiago y Teresa comenzará, otra vez, con buen pie, pero no tardará en torcerse. Santiago junto a Lalo comenzarán sus negocios con el coronel en el tráfico de ilegales.
Teresa está decidida a conseguirle a Santiago el puesto que tanto ansia como contrabandista de hachís, para ello Teresa accederá a acostarse con el coronel Abdelkader. Santiago al enterarse del precio que ha tenido que pagar Teresa para su nuevo trabajo tendrá una fuerte discusión con ella. Aun así, Santigo comenzará sus andaduras por el estrecho con la droga, y de este modo llegará también el dinero. Mientras esto marcha, Teresa comienza a pensar que la historia que ya había pasado con El Güero podría repetirse con el gallego, y sus pensamientos no van por mal camino, ya que los celos de Dris pondrán en peligro la vida de Santiago y Teresa.
Tras lo bien que avanzan los negocios por el estrecho, Santiago y Teresa deciden abandonar Melilla para mudarse a Algeciras. Su relación va cada vez mejor, y el amor que se sienten el uno por el otro es de lo más grande, pero Santiago continúa con los pensamientos de que el verdadero amor de Teresa ha sido siempre el fallecido Güero, para solucionar esto y que Teresa le demuestre su amor, el gallego le pedirá matrimonio a la mejicana. Por otro parte, Patricia O'Farrell y su novio, Jaime, huyen de la mafia rusa, quienes les buscan para ajustar cuentas.
La trampa que Dris había planeado para Santiago resulta exitosa, para él, ya que para el gallego y Teresa significa una gran tragedia. Debido a esto, Teresa es encarcelada por tráfico de drogas y debe cumplir cinco años en prisión, se ve sola y sin ayuda, tendrá que comenzar una nueva vida, pero primero terminará su sentencia, en este tiempo conocerá a Patricia O'Farrell, con quien estrechará una gran amistad que la llevará a ser la verdadera reina del narcotráfico.
Teresa y Patty consiguen salir de la cárcel, y nada más salir ya piensan en como cambiar sus vidas con un giro de 180º, las que en su día comenzaron una gran amistad en la cárcel se convertirán en socias narcotraficantes, y su primera incursión en el mundo de la droga será devolverle al poderoso mafioso ruso Oleg Yasikov la mitad del cargamento de coca que el novio de Patricia había escondido. No todo saldrá como pensaban, y será Teresa quien tomará el control de la situación con Oleg para salvar sus vidas y entrar de lleno en el peligroso negocio. Por otra parte, el corrupto policía amigo de Oleg ha sido descubierto, y es ahora el detective Flores quien se encargará cueste lo que cueste de detener a Oleg, Patty y Teresa.
La mexicana consigue, gracias a la ayuda e influencia de Oleg, adentrarse poco a poco en el mundo del narcotráfico, siempre al lado de su amiga y socia Patricia; Teresa y Oleg formarán una sólida e indestructible amistad a lo largo del tiempo, el ruso siempre estará dispuesto a ayudar a Teresa. Por otra parte, Fátima, gran amiga de Teresa durante su estancia en Melilla, es buscada por la nueva narcotraficante para que se mude con ella a Marbella para tener una vida más cómoda y segura al lado de su hijo Mohamed. Las cosas no irán por buen camino, y Fátima y Mohamed serán usados en contra de Teresa para que esta abandone el negocio de la droga.
Los negocios marchan cada vez mejor para la mexicana, se está convirtiendo poco a poco en una de las grandes de la droga; para ocultar su verdadero oficio, Teresa crea la empresa de transportes Transer Naga, la cual servirá de tapadera ideal para los negocios que la mexicana se traerá con los distintos jefes de la droga de todo el mundo, desde el capo de Medellín hasta la camorra italiana. Por otra parte, la vida de Teresa se ve otra vez en peligro, y es que sus antiguos enemigos mexicanos saben dónde encontrarla y no dudarán en buscarla para ajustar cuentas pendientes, lo que no saben es que Teresa está protegida por el poderoso Oleg Yasikov, quien caputarará a los que querían acabar con la vida de la reina del sur.
Teresa y Teo consagran su relación. El asesor financiero pide el divorcio a su mujer y le dice a Teresa que lo que realmente quiere es estar con ella. Sin embargo, Teresa se da cuenta de que nunca va a amar a alguien como amó a su Güero. Va a vengar su muerte y dentro de poco va a cobrar su venganza. Pero Teo no es quien dice ser. Durante su trabajo en la organización ha estado robando a Teresa. Ahora tiene propiedades en Estados Unidos y millones de euros en los bancos. No ha sido cuidadoso y ahora Willy, el agente de la DEA, sabe su secreto. Le propone un ultimátum: o trabaja para él o saca todo a la luz. La relación entre Patty y Verónica se termina. Pese a querer abandonar la misión porque se ha enamorado de O´Farrel, Willy la convence de que siga. Tienen que terminar la operación Safo. Lupe entra a trabajar en la organización y consigue los documentos necesarios para inculpar a todos. En la comisaría se respira felicidad. Patty no hace más que pensar en Teresa, pero sabe que espera algo que nunca va a llegar.
Willy, el agente de la DEA que ha venido a España para detener y deportar a Teresa a Estados Unidos, se acerca cada día más a ella. A través de Lupe, su agente infiltrada, ha conseguido documentos que demuestran que Teo, el abogado de la mexicana, está robando millones a la empresa. Ahora, es el momento de utilizarle contra la protagonista... ... y un cargamento de 50 toneladas de coca es un buen arma para asestar el primer golpe a la organización de la mexicana. El chivatazo de Teo conduce a la policía hacia la droga, y de paso, pone a Teresa en una situación muy delicada con rusos y colombianos. Por si fuera poco, Patty va a complicar las cosas todavía más para la protagonista: convencida de que Lupe tiene un amante, la sigue y la aborda cuando ella está informando a su jefe, el agente de la DEA. Este encuentro va a tener trágicas consecuencias para la vida de todos, y las cosas nunca volverán a ser iguales.
Teresa recibe una propuesta por parte del Gobierno estadounidense que va a cambiar su vida: testificar en contra de su padrino, Epifanio Vargas, candidato a la presidencia de México, a cambio de inmunidad y perdón total por los crímenes que haya cometido hasta ahora. Teresa sabe lo que supone aceptar esa oferta, dar carpetazo a lo que ha sido su vida hasta entonces y la posibilidad de retirarse para siempre del mundo de la droga, de poder, por fin, vivir tranquila...