Deux copistes, Bouvard et Pécuchet, se rencontrent. C'est une grande histoire d'amitié qui commence entre ces deux hommes que tout réunit : rencontre de deux solitudes, de deux esprits curieux, aspirants à la connaissance et consacrant leur vie au savoir. Grâce à un héritage confortable, ces deux personnages, à la fois émouvants, extraordinaires et naifs, peuvent réaliser leurs rêves : acheter une ferme à la campagne et devenir apprentis savants. Ils s'initient donc à l'agriculture, l'arboriculture, l'ornementation du paysage, la distillation, la chimie, l'anatomie, l'astronomie... tentatives hélas couronnées d'échecs consécutifs et les amenant à constater les contradictions entre l'apprentissage théorique et sa mise en application. Ils se confrontent également à l'incompréhension des gens qui les considérent comme des idiots... mais de quel côté se situe la bêtise ? Equilibre fragile entre les illusions et la dure réalité... mais, du moins ne perdent-ils pas courage !
Bouvard et Pécuchet, malgré leurs précédents échecs ne se découragent pas. Leur curiosité est toujours aussi vive : épris d'antiquités, ils transforment leur maison en musée puis cherchant quelque chose de plus exhaltant, ils se lancent dans le théâtre; en essayant de composer une pièce, ils en viennent naturellement à l'étude de la langue et du style. Craignant de devenir trop pédants, ils tentent alors de participer à la vie politique, avec la proclamation de la République en 1848, à la vie en société et d'avoir des expériences amoureuses. Déçus par la politique, les femmes, découragés par la bêtise humaine, ils s'occupent de leur corps en pratiquant des séances d'hydrothérapie et de gymnastique puis s'initient au spiritisme, à la magie, étudient la philosophie. Dévorés par le doute, revenus de tout ils pensent alors au suicide mais sont sauvés par la nuit de Noël. Après une brève crise de mysticisme, ils rejettent la religion et décident une dernière expérience, créer un établissement pour "redresser l'intelligence". Découragés, mis à l'écart, ne croyant plus en rien ni en personne, ils se remettront à copier, leurs bêtises et celles des autres !