唐太宗李世民宠幸才人武则天，赐名武媚娘，自此媚娘常得皇上宠幸。李世民一心欲废太子承干立四子李泰为太子，遭到群臣非议，此事只得暂时搁下。太史令李淳风观察天象，见太白金星谓此为天示凶兆，又查卦书书中隐示“唐三代后女主武王”，此兆引起李世民警惕之后媚娘失宠。李世民面谕王公公若媚娘有孕则除掉。
李世民狩猎，宰相房玄龄犯颜进谏，劝皇上勤理朝政。世民纳谏，并将高阳公主下嫁房玄龄之子房遗爱。媚娘几次去见徐才人，欲探知自己为何失宠。徐才人见皇上依然思念媚娘，劝媚娘下就御前侍女，媚娘从之。太子承干私养娈童，皇上盛怒欲废太子，长孙无忌怕起内乱而力阻。承干进谏皇上，言欲让太子位，皇上大悦，勉劝一番，李泰觊觎太子位已久，再次受挫。
高阳公主因恋上一和尚搬入草庵，作为补偿，她要父皇将武媚娘转送房遗爱，媚娘表示愿留在皇上身边，太宗从之。太宗忆起一个乳名李武娘的官员，疑太白金星之灾兆示的是他，将其贬为剌史出京。武媚娘因此解脱并升为侍女头领。皇子李治因暗恋武媚娘频频进宫，之因媚娘是皇上宠幸过的，难以如愿。承乾怕太子位不保，欲谋君篡位，再除李泰，李泰得知后，决定坐待承乾弑父后再讨逆为名除承乾，不料承乾谋反事泄，被贬为庶人。太宗欲立泰为太子，泰虚意推托后表示，自己当太子后不立太孙，死后传位给李治。
高阳公主代李治送媚娘美玉以示爱慕。长孙无忌察得李泰欲阴谋篡位而禀报皇上，使太宗决心立李治为太子，高阳公主偷情之事败露，太宗杀和尚，逐公主永世不得进宫，李治替公主求情，太宗不允，并授治君王之道，赐萧妃给李治。 高丽犯新罗，因李治本性懦弱，年事已高的太宗只得亲征高丽，留李治监国。徐充容告诉武媚娘，皇上答后出征回来再封媚娘为才人。李治恋媚娘欲去后宫，王公公不敢从。而后太宗出征高丽大败，元气大伤。
太宗回朝后，病体每况愈下，承干的死讯更加雪上加霜，太宗自知不久人世，将李治托付给长孙无忌和褚遂良，并将战功卓著的李世绩贬为都督，限即日出京。支开众人后太宗谓李治，李世绩一生忠心事君，此次被贬，我死后他若不服，可杀之。若无不服，你可将他召回，他必感激你而效忠于你。唐贞观二十三年，太宗李世民离开人世。李治登基，按先帝遗诏，武媚娘被送感业寺削发为尼，李治爱莫能助，答应日后一定接她回来。萧淑妃仗着皇上专宠，怂恿皇上立己出的皇子素节为太子。长孙无忌指出萧妃有觊觎皇后位之意，王皇后失宠又无子嗣，担心被废，求助舅父中书侍郎柳氏。
陈王忠在皇子中居长，但母为一般宫人，柳氏建议无嗣的王皇后收忠为养子。武媚娘在感业寺渡日如年，天天盼当今皇上接自己回宫，托王公公将皇上当年所赐玉佩带给皇上以表情意。岂料皇上见到玉佩茫然以认，武媚娘又托来寺进香的高阳公主给皇上捎口信，白上在先帝忌日来寺上香，终于认了武媚娘，要武媚忍耐几日。唐高宗李治召李世绩回京并拜为宰相，高阳公主闯宫为房驸马讨宫，李治应允升其为大夫。长孙无忌（刘毓滨饰）坚持立忠为太子，李治不悦。李治和国舅的裂痕加深了，李治夜入感业寺，与武媚娘幽会。
唐高宗李治频频去感业寺宠幸武媚娘，不久武媚娘有孕，求高宗尽快将她接回宫，令高宗左右为难。高阳公主要除长孙无忌，暗中勾结被贬在外的李泰，后又挑唆房遗爱，欲联合朝中李姓势力废李治立昊王为帝。高宗将武媚娘之事告诉王皇后，王皇后收武媚娘在身边当侍女，条件是请皇上立忠为太子。皇上为见武媚娘常临幸皇后，虽答应立忠为太子，却又迟迟不颁诏。肖淑妃失宠，武媚娘恪守奴道和皇后相处融洽，皇后请皇上封武媚娘为才人，皇上随即颁诏。
唐高宗下定决心颁诏册封忠为东宫太子，作为交换，武媚娘得以入宫侍君。武媚娘得皇子，武媚娘之姐韩国夫人及武媚娘母杨夫人侍候在侧。高宗赐武媚娘父为英国公，韩国夫人、杨夫人留宫中，高阳公主谋反，欲立昊王为帝。高宗封武媚娘为五品昭仪。武媚娘得宠，高宗疏远王皇后，皇后嫉妒武媚娘。高阳公主谋反事发，长孙无忌逼太宗赐高阳死、斩房驸马，王皇后在其母的挑唆下，欲联合肖淑妃反武媚娘。
武媚娘在皇上枕边干政并怂恿皇上在四妃之上破例立自己为辰妃。立辰妃之事遭公孙无忌与遂良等大臣反对，王皇后屈尊联合萧淑妃反武媚娘。武媚娘为拉拢王公公怂恿皇上升王公公为四品，武媚娘得知王皇后欲置自己于死地，王公公告诉武媚娘要防不测只有自当皇后。王皇后欲除武媚娘，以在武媚娘屋中搜出失窃玉玺为名欲杖毙武媚娘，武媚娘身边侍女芸儿挺身顶罪。武媚娘生下小公主，王皇后前来看望，小公主被扼杀。
唐高宗认定王皇后出于嫉妒扼杀公主，一方面查清真相，一方面再不让皇后出入寝宫。王公公顺着皇上的意思查清此事，皇上逐皇后母亲出宫。为讨武媚娘欢心封其姐为韩国夫人，朝中许敬宗上书建议册封武媚为辰妃，武媚娘厚谢许，许受宠若惊。许敬宗唆使李上奏折建议皇上改立中宫，此招果然灵验，龙颜大喜诏李官复原职。褚遂良为阻废立中宫犯颜上谏、以死相争，皇上只得搁下此事。武媚娘发现皇上与姐姐韩国夫人私通。
武媚娘激皇上果断废后，高宗于是宣诏废后，武媚娘与李专府暗中勾结，李专府对武媚娘言听计从，褚遂良以犯上被贬出京任地方都督。武媚娘告韩国夫人后宫内布满陷阱杀机，要小心从事，韩国夫人意会，皇上执意欲立武媚娘为后，长孙无忌、韩瑗劝谏，李世绩仍认为立后为皇上家事，不必在朝上问臣，此事就此定夺，李专府、许敬宗等呈上百官签名的奏表，请立武媚娘为后，皇上准奏，康永徽六年册封武媚为皇后。
皇上告诉李专府，有人告他，要他谨言慎行。李专府则直言，朝中不除长孙无忌永无宁日，武媚娘求皇上立弘为太子，改年号为显庆，皇上准。武媚以萧淑妃天言惑众、杖弊、皇上知道后十分生气，韩瑗、长孙无忌查得李专府将死囚淳于氏纳为妾私藏家中，并贪赃收贿，便奏本弹劾。许敬宗提议此事暂且搁下，不急于裁断，朝后许即密告皇后，议后决定除长孙无忌，无忌奏请皇上召回褚遂良，皇上阅信后十分感动，意欲准奏。武媚娘竭力阻止，并让皇上拟旨斥韩瑗挟私报复，参奏不实，贬官外放，并提许敬宗为中书令兼大理寺卿。
褚遂良病死，长孙无忌又送别韩瑗，韩瑗劝无忌不可坐以待毙，许敬宗、李专府苦心罗织长孙无忌罪名，他们先以书季方谋反为名，又伪造供词，诬陷长孙无忌参与谋反，许敬宗以不能打草惊蛇为由阻止皇上亲自询问无忌，无忌谋反罪名便成定论，最后由武媚娘假传御意，勾结许敬宗代拟圣旨，将无忌贬为庶人，放逐黔州。 上官仪在朝中为无忌呜不平，指出此案疑点重重，皇上准由李世绩查此案。
李世绩不敢得罪武媚娘，只得推托身体不好，让许敬宗、袁公瑜自行去复查长孙无忌谋反案。许敬宗许以升官，收服了袁公瑜，他们再次假传诏名，赐长孙无忌自尽。 武媚娘劝说皇上一起外出巡查，一则体察民情，二则让百姓共睹皇上皇后仁德，显庆二年，皇上皇后又巡幸洛阳。
皇帝得知韩国夫人来到了后宫，马上召见，韩国夫人告诉皇上不能受女人摆布，而是要亲理朝政。皇上听从，治了李义府的罪。许敬宗跟武则天设计为了大权而害死了李义府，李义府大呼最毒妇人心。
皇上整日沉溺女色，武媚以亲目照料皇上起居为名，将皇上置于自己的控制之中。武媚娘改革后宫例制，裁减嫔妃，皇上虽有不满，又奈何不得，武媚娘经常代皇上批阅奏折。武媚以萧淑妃天言惑众、杖弊、皇上知道后十分生气，韩瑗、长孙无忌查得李专府将死囚淳于氏纳为妾私藏家中，并贪赃收贿。
武则天来到狱牢，将原皇后施以酷刑，武则天承认孩子是她杀害的。皇上宠幸兰儿，答应封她为卫国夫人。为司空大臣庆功，而司空抱恙，酒席送入其府。武则天生气皇上轻信兰儿。武则天询问封禅之事，大臣提议皇上去封禅，皇后要求皇上准奏。皇上生病，皇后依然责备他，向皇后表明喜欢兰儿，皇后答应了但是心有不平。太子弘儿身体弱，武则天担心他执掌朝政。上官仪联名罢朝。
上官仪带头联名罢朝，武媚娘晓之以情动之以理，博取同情。元爽欲毒杀武媚娘，助兰儿成皇妃。武媚娘识出酒中有毒，将酒转敬给兰儿，兰儿中毒身亡。武媚娘终日夜不能寐，备受折磨。唐高宗传上官仪欲立诏废后，武媚娘闻讯赶来，大发雷霆。
武媚娘亲自料理皇上身体，哄得皇上答应自己一同前往泰山举行祭天封禅大典，改变了由皇帝独立封禅的制度。从此，武则天与唐高宗共主朝政。长安大旱，唐高宗挂心李弘，太子当朝呼声四起。李弘回宫，求母后让自己临朝，激动争执之下暴毙身亡，终于天降大雨。太子李贤私藏武器有谋反之心，唐高宗眼睛失明。
皇上整日沉溺女色，武媚以亲目照料皇上起居为名，将皇上置于自己的控制之中。武媚娘改革后宫例制，裁减嫔妃，皇上虽有不满，又奈何不得，武媚娘经常代皇上批阅奏折。武媚以萧淑妃天言惑众、杖弊、皇上知道后十分生气，韩瑗、长孙无忌查得李专府将死囚淳于氏纳为妾私藏家中，并贪赃收贿，便奏本弹劾。许敬宗许以升官，收服了袁公瑜，他们再次假传诏名，赐长孙无忌自尽。
李敬业起兵失败后被杀，而武后以此事为借口诛杀了裴炎，而跟随李敬业写反诗讨武檄文的骆宾王却被免除了死罪。武承嗣向武后提出了设立铜柜，武后听后大喜，并鼓励百姓投书告状。市井无赖索元里因为诬告而被奉为游击将军。成为游击将军的索元里滥用刑罚，致使冤案不断。死囚来俊臣也因密告东平王而被奉为御史台忠诚。周兴因写了一篇增加牢狱刑罚的文章而被奉为刑部侍郎。自此索元里、周兴、来俊臣三大酷吏滥用刑罚，制造了很多残酷的刑具，造成大量冤假错案。
上官婉儿的母亲临死前告诉了婉儿武后就是杀害她祖父和父亲的凶手但婉儿不信。最终，武后亲自告诉了婉儿实情，婉儿提出要走，武后不让，婉儿内心充满痛苦。太平公主为武后找来了冯小宝，武后为冯小宝改名为薛怀义，并夜夜留在身边。魏征向武后指出了铜柜的弊处要求撤销但遭驳回。武承嗣诬告魏征，魏征被撤丞相职位。突厥进犯狄仁杰提出以夷制夷的方法得到武后赞赏。武后称圣母神皇改永昌元年遭到了李姓皇室不满，以韩王为首李姓皇室密谋造反。
武则天又想起了狄仁杰。婉儿的态度让武则天非常的心寒。反叛的逆贼被拿下了。武则天终于又收服回了婉儿，婉儿呈出血衣陈述了周兴等残吏的暴行。太平公主去劝自己的兄弟将王位让给母后。薛怀义在大臣面前不前不后，导致被暴打了一顿，跑到武后那去告状，武后表示疼惜。八哥言辞激烈质问太平公主身上流的不也是李氏的血，太平公主哑然。
武则天想要华艺在宫中陪驾，两人发生争执，最后华艺决定留下。武则天要让狄仁杰进朝为相，但是狄仁杰对武则天的一些做法不满，所以婉言拒绝，并且趁机说出了自己的看法、想法，劝谏武则天以恩治天下，武则天听听取劝谏，派狄仁杰去查办重要案件。武则天想要更换太子，大臣们众口不一。
武则天下令将刘窦两位太子妃处死，太子忍气吞声。薛怀义一把大火将明堂烧为灰烬，武则天念在旧情没有追究只是下令让薛怀义重建，薛怀义变得更加无所顾忌，太平公主气愤不过，替母亲处置了薛怀义，将他乱棍打死，而后又找来美男张昌宗取悦武则天。武承嗣诬陷太子谋反，想要取代太子入主东宫。
武则天与张易之兄弟俩整日歌舞升平，来消除自己的烦忧之心。武承嗣和拥立太子的两派力量互相对峙。狄仁杰（王冰饰）谏言武则天仍是李家儿媳，该立太子。契丹举兵进犯大周，狄仁杰劝谏武则天立被贬在外的儿子李显为太子，武则天立李显为太子后李显亲自挂帅去抗击契丹。
萧淑妃仗着皇上专宠，怂恿皇上立己出的皇子素节为太子。长孙无忌指出萧妃有觊觎皇后位之意，王皇后失宠又无子嗣，担心被废，求助舅父中书侍郎柳氏。皇上见到玉佩茫然以认，武媚娘又托来寺进香的高阳公主给皇上捎口信，白上在先帝忌日来寺上香，终于认了武媚娘，要武媚忍耐几日。
高宗死后她更是孤军奋战，废除太子，任用酷吏，把大唐天下变成了武周帝国，成为空前绝后的一代女皇。此时她虽是已君临天下，无奈渐入老境，最后不得不把武周天拱手让给儿子，重又恢复了李家王朝，走完了她艰辛、离奇、辉煌而又痛苦一生。
