E' l'anno 1516: l'Italia è al centro della disputa tra Francesco I, re di Francia, e Carlo V, re di Spagna, che si contendono il titolo di imperatore del Sacro Romano Impero. A spuntarla è Carlo V. A lui il Ducato di Milano, appena conquistato da Francesco I, serve per unire i suoi possedimenti in Germania con quelli spagnoli e italiani, con i quali di fatto accerchia il rivale. L'imperatore riesce a strappare Milano al re di Francia, che accorre con il suo esercito, ma viene sconfitto a Pavia e imprigionato a Madrid. Pur di essere liberato, Francesco I accetta condizioni umilianti e, a garanzia dell'accordo, è costretto a consegnare i suoi due figli maschi. Tornato in Francia, forma un'alleanza con Firenze, Milano, Venezia e, dopo molte esitazioni, anche con il papa: la Lega di Cognac. A quel punto, Carlo V si vendica di Clemente VII, reo di essersi schierato con Francesco I, e chiede aiuto agli alleati romani, i Colonna, che nel 1526 compiono un primo saccheggio di Roma.