次期将軍をめぐる争いが本格化する。紀州の慶福（松田翔太）を推す井伊直弼（中村梅雀）は、同じく慶福を推す大奥の本寿院（高畑淳子）と会見し、盟約を結ぶ。斉彬（高橋英樹）から慶喜（平岳大）を次期将軍にせよとの密命を帯びて大奥に入った篤姫（宮﨑あおい）は、ますます追い詰められる。この状況を打開するため、斉彬は幕府に建白書を提出し、将軍継嗣の件における自らの立場を表明する。大藩・薩摩から出されたこの建白書は、大奥や幕府内で大きな波紋を呼ぶことになる。本心では慶福こそ将軍にふさわしいと考える篤姫だが、斉彬を追い詰めてしまったことに責任を感じ、あらためて家定（堺雅人）に慶喜を跡継ぎにするよう願い出る。一方、アメリカ総領事ハリス（ブレイク・クロフォード）より通商条約の締結を迫られた幕府は、異国嫌いの孝明天皇（東儀秀樹）の許しを得るため、老中・堀田正睦（辰巳琢郎）を京に派遣する。しかし、井伊もまた朝廷に対する工作活動を始めていた。開国と将軍継嗣。ふたつの問題は、こうして争いの舞台を京へと移していく。そんな中、江戸にいる篤姫は、将軍継嗣について自分なりの結論を出す…。