平和を謳歌していたエステリアが突如として魔物の巣窟になって半年、不思議な感覚によりアドルはエステリアを目指す。皆の協力により孤立したエステリアへ向かうアドルの航海が始まる。エステリアへ漂流したアドルはミネアの人々に救助される。皆に介抱されるアドルはエステリアがおかれている深刻な窮状を目の当たりにする。サラにより伝説の勇者と称えられたアドルは魔物達が人々を襲う原因を探る旅に出る。
ゼピック村を目指すアドルは廃墟となったラスティンの街を観て愕然とする。同じくゼピック村からラスティンの街を調べに来たルタジェンマにより、魔物達は何故か銀ばかり狙っているという情報を得る。これまで３人ものアドルという名の者達と出逢ってきたジェバからは信用できないと一蹴されるも、魔物達との激戦の末にフィーナを救出する。
冒険を通して自信をつけつつあったアドルは魔物達がミネアの街中にまで現れるようになったと聞き、急遽ミネバへ戻る。万全の体制でサラが護衛される中、奇襲により自衛団は行動不能、サラは石化されてしまいアドルは己の無力さを知る。一時は腑抜けとなりかけたアドルはゴーバンに叱咤激励され奮起、サラを救うため戦いを続けることを決意する。
洞窟を探検したアドルは銀のハーモリカを手に入れる。約束通りアドルから銀のハーモリカを渡されたフィーナはお礼に一曲奏でるが、これによりフィーナの中に封印されていた記憶が目覚める。
イースの書を３つ手にしたアドルは魔物達が警戒される存在となり、ついにダルクファクト自身がアドルの前に姿を現す。ダルクの言うメサの書を探すアドルは闘いの末に、かつてイースで起きた過去の歴史を知り、伝説のクレリアの鎧を手に入れる。
ダルクによる大侵攻計画の一環として、故意に魔物達の襲撃が無くなったミネアは平和慣れしてしまう。これにより自衛団が強制的に解散させられてしまい、ミネアの街の防備は無いも同然になってしまう。一方で冒険を続けるアドルはダームの塔探索の佳境を迎えつつあった。
自衛団が解散させられたミネアに魔物達が侵攻し、守る術のないミネアは壊滅状態になってしまう。ダルクはレアとフィーナと対峙、効率的な魔でなはく人々の心を重視するが故に非効率的な神を選んだ二人を糾弾する。対談が物別れに終わった後、ダルクはアドルと戦うもダームの塔が力を失ったことで魔物達が消え去ったことで敗北を悟る。自ら望んで斃されることを願うダクトの頼みを聞き、アドルはダルクを貫く。全てのイースの書を手にしたアドルはレアとフィーナと共に天空のイースへ旅立っていき、戦いは終結した。
ダームの塔に於いてダルク・ファクトに勝利したアドル。「行け、アドルよ。お前の使命はここから始まるのだ……」ファクトの言葉とともに光に包まれ天空高く飛ばされていく。行き着いた先は天空に浮かぶ地「イース」。だがそこは、魔物が神のごとく振舞う荒廃した地であった。リリアによって助けられ、たどり着いたランスの村は、魔物を恐れ生贄を捧げることで生き長らえてきた。だが頻度の増す生贄の要求に、村民の魔物に対する不満が高まっていた。他の少女を庇い生贄として連れ去られたリリアを救い、魔物に逆らえることを証明するため、アドルは単身魔物の巣窟へと向かう。新たに手に入れた魔法の力を駆使しリリアを救って村に帰還したアドルであったが、「悪魔の教えを語る者」として捕えられてしまう。
イースの人々はイースこそが世界の全てだと信じて疑わなかった。ランスの民に悪魔の使いとして捕らえられたアドルは、リリアの協力でランスの村からの脱出を試みるが、村民の追撃を受ける。そのさなか、村内にあっても魔物と戦うことを主張するサダ達と出会う。アドルを信じたいが信じきれていないサダ達に、アドルは本当の世界を見せると約束する。世界の果てとされるノルティア氷壁に向かう一行。途中立ち寄った神殿でレアとフィーナの2人の女神に再会する。3人の女性たちを神殿に残しアドルたちは再びノルティア氷壁を目指す。向こうにある本当の世界を見せるために。ところが残された3人の前に突如魔物の影が現われる。彼女たちの運命は？アドルは助けに来れるのか？
本当の世界を知ったゴート達は魔物と戦うように人々を説得するためランスの村に戻る。アドルはラミアの村へと向かう途中、魔物によって息子をさらわれ、橋を落としておくことを魔物に命じられた橋番と出会う。橋番の息子タルフを救い出しラミアの村へと向かうが、村は魔物の人間狩りによって壊滅していた。一足先に村にたどり着いたサダは許婚であるマリアを救うため、家宝のクレリアソードを手にサルモンの神殿へと向かった。サダを追ってサルモンの神殿に向かうアドルとゴート。サルモンの神殿の地下牢でリリア達と再会するが、マリアは生贄として連れ出されたと言う。ゴートを残し先へ進むアドル。途中サダと合流し、マリアの生贄の儀式を止めるために鐘撞堂へ向かう。しかし鐘撞堂にたどり着いた二人の目の前にダレスが現れる。そして無常にも二人の前でならされる最期の鐘……さらにダレスは人間に対し石化の呪いをかけてしまう。
生贄の儀式も石化の呪いも止めることはできなかった……アドルの矛先は魔物達へと向けられる。怒りと憎しみで剣を振るうアドル。驚異的な力を見せつけるアドルであったが、その心は魔に染まりつつあった。そしてそれはダームの望むべき姿であった。実体を持たぬ自分の代わりとして……。二人の女神はアドルを魔から救い出すために地上のルタ・ゴーバン・ドギを呼び寄せ魔の力の源である黒真珠の破壊を託し、魔物の呪いを解くための銀のハーモニカをリリアに託す。だが魔物の呪いで魔物に変えられたキースは、自分が元の人間に戻れるかもしれないにもかかわらずリリアを止める。かつて重病のリリアの命を救うために魔物の魂を使ったこと、魔物の魂で救われたリリアだからこそ石化の呪いから逃れられたこと、そして魔の力の加護が無ければリリアは消滅してしまうと……だが鐘撞堂に辿り着いたリリアは全てをアドルに託しハーモニカを奏で始める。ハーモニカの音を聞き正気に戻るアドル。だがダームは新たな拠代としてリリアを選んだ……
