３代・家光以来の男将軍として就任した家斉（中村蒼）。しかし実権は母・治済（仲間由紀恵）に握られ、政治に口を出すことは許されなかった。が、秘密裏に赤面疱瘡の研究を再開させ、男子が活躍できる世を復活させようと考え始め、過去の人痘開発に尽力した者たちを探し始める。一方で、家斉の正室の御台（蓮佛美沙子）は大奥でうまく渡り歩くが、子供たちの不審死が立て続くようになり、周囲に不信感を募らせていくのであった。
