有名進学校「椚ヶ丘中学校」の落ちこぼれクラス3年E組に、どう見ても人間ではないタコ型の謎の生物が、突然、担任教師として現れた。その生物は月の7割を破壊し、1年後の3月には、地球破壊をも予告しているという。 多くの暗殺者や軍隊が暗殺を試みたものの、逆に“お手入れ（＝ピカピカに更生）”される始末。地球破滅へのタイムリミットが近づく中、謎の生物自ら、なぜか椚ヶ丘中学校3年E組の担任となることを政府に提案したのであった。 月を破壊した謎の超生物が、担任教師に!? 国家から謎の生物＝通称・殺せんせー（ころせんせー）の暗殺任務を秘密裏に託されたE組の生徒たち。 なんと、成功報酬は100億円。潮田渚たちE組の生徒は戸惑いながらも、あの手この手で暗殺を試みていくことに……。
1年後の地球破壊を宣言するも、なぜか椚ヶ丘中学校の落ちこぼれクラス3年E組の担任教師となった謎のタコ型超生物・通称、殺せんせー。潮田渚ほか3年E組の生徒たちは地球を救うため、マッハ20の超速度で動き回るその超生物の暗殺を政府から託されているのであった。 2学期を迎え、残された暗殺の時間もあと半年。慌ただしい学園祭が終わり、束の間の安息が訪れたE組。そんな彼らの前に一人の暗殺者が正体を現す。それはE組の一員である茅野カエデ。彼女は隠し持っていた黒い触手を殺せんせーに向けながら言い放つ。 「雪村あぐりの妹。そう言ったらわかるでしょ？」茅野の正体に衝撃を受ける生徒たち。 そして、殺せんせーはついに自分の過去を語り出した。「先生は…かつて“死神”と呼ばれた殺し屋でした。」 最終学期が訪れ、雪が降り積もる旧校舎。殺せんせーの驚愕の悲しき過去を知り、ついにはクラスの分裂を引き起こしてしまうE組。果たして選択すべきは「暗殺」か「救済」か。そんな中、国家規模で動き出す“殺せんせー暗殺最終作戦”。迫るタイムリミットの中で渚たち生徒が導き出した答えとは？地球の命運は？彼らは無事に卒業を迎えることが出来るのか？ 「殺せるといいですねぇ。卒業までに。ヌルフフフフ」